流感病毒可能帶來引發下一次全球大流行的潛在風險。對流感病毒複制和致病機制的深入研究將為控制流感病毒感染提供有力支持。盡管已知蛋白翻譯後修飾能夠調控病毒感染，但乳酸化在流感病毒複制中的作用仍不清楚。在本研究中，發現流感病毒核糖核蛋白複合物亞基發生乳酸化。具體而言，ATAT1促進病毒聚合酶酸性蛋白（PA）的乳酸化並增強病毒複制。相比之下，SIRT1介導PA的去乳酸化，並對病毒複制產生抑制作用。進一步研究表明，PA在K605和K609位點的乳酸化對於病毒的複制和致病性至關重要。從機制上看，PA K605/609殘基位於ANP32介導的聚合酶非對稱二聚體的相互作用界面；這些殘基的突變會抑制聚合酶非對稱二聚體的形成，從而在病毒基因組複制過程中損害RNA生成。總體而言，本研究揭示了流感病毒劫持宿主酶介導PA乳酸化的新機制，並擴展了流感病毒感染的分子調控網絡。