甲型流感病毒（IAV）具有適應新宿主物種的驚人能力，這歸因於病毒血凝素（HA）對唾液酸化聚糖的特異性以及HA與病毒神經氨酸酶（NA）之間的功能平衡。數十年來，N-連接和O-連接聚糖及糖基鞘脂上的唾液酸一直被認為是決定IAV入侵、嗜性及物種特異性的唯一受體。然而，蝙蝠衍生的H17N10和H18N11病毒的發現，以及隨後禽流感H19亞型的鑒定，從根本上動搖了這一觀點。這些病毒利用主要組織相容性複合體II類（MHC-II）分子作為獨立於唾液酸結合的入侵受體。此外，近期研究表明，某些H2N2和H3N2病毒展現出雙重受體特異性，同時結合唾液酸和MHC-II分子，從而拓展了IAV受體利用的概念框架。在本綜述中，我們通過整合經典糖基依賴性結合見解與新興MHC-II介導入侵數據，探討了流感病毒受體特異性的演變格局。我們分析了唾液酸與MHC-II受體結合的結構決定因素、血凝素受體結合位點的可塑性，以及單/雙受體利用模式對宿主範圍和跨物種傳播潛力的影響。此外，我們進一步研究了MHC-II嗜性如何將細胞靶向轉向抗原呈遞細胞和腸道免疫微環境，並探討這種轉變可能如何削弱對神經氨酸酶功能的選擇性約束。