最近關於季節性流感mRNA疫苗的臨床數據表明，其對乙型流感病毒（IBV）的療效並不理想。我們采用了序列優化策略，成功增強了血凝素（HA）的抗原表達，並開發了針對世界衛生組織推薦菌株的mRNA候選疫苗。當以低劑量（0.1μg）給藥時，單價和三價甲型流感mRNA疫苗都能誘導強烈的體液免疫，並在小鼠模型中對同源病毒攻擊提供完全保護，優於四價滅活疫苗（QIV，2μg）。相比之下，同等劑量的IBV mRNA疫苗未能引發可檢測的抗體，也沒有提供保護，這與之前人體試驗中免疫原性欠佳的情況一致。這些發現強調了傳統mRNA平台固有的菌株特異性免疫原性限制。為了克服這些局限性，我們系統地比較了三種不同的RNA疫苗形式：（1）核苷修飾的mRNA，（2）自擴增RNA（saRNA）和（3）環狀RNA（circRNA）。值得注意的是，一個0.1?μg劑量的三價saRNA疫苗引發了強烈的體液免疫，並對IBV攻擊提供了完全的保護，而mRNA疫苗的存活率僅為14%。重要的是，超過20周的長期抗體監測表明，低0.1μg劑量的saRNA保持了高抗體水平，對IBV抗原的反應明顯比其他平台更持久。此外，三價mRNA疫苗表現出良好的安全性，免疫後沒有觀察到明顯的體重異常變化或血清生化異常。我們的研究結果提倡菌株適應性平台選擇：常規mRNA用於產生針對甲型流感的快速、高強度反應，下一代saRNA疫苗用於提高劑量效率，特別是針對IBV。