病毒感染的結果通常與宿主組織中的病毒載量相關。在這項研究中，我們鑒定了H3N2毒株a/Environment/Guangxi/44461/2019（GX19），盡管表現出較低的肺複制能力，但在感染後4天誘導小鼠快速死亡。病理分析顯示，106 TCID50（GX19-6）的GX19比105 TCID50（GX19-5）的GX19引起更嚴重的肺損傷，同時誘導與106 TCID50（CS-6）的H3N8病毒a/長沙/1000/2022相當的肺病理學。GX19-6和CS-6均比GX19-5引發更大的心髒損傷。值得注意的是，GX19-6表現出獨特的神經毒力，引起的腦損傷明顯比GX19-5和CS-6嚴重，並伴有明顯的腦出血。基因組變異分析（GSVA）揭示了病毒感染中不同的心髒基因表達譜。具體而言，GX19-5上調了與心律失常相關的基因集，而GX19-6觸發了與心髒驟停有關的途徑。CS-6感染中均不存在這些作用。在大腦中，與其他組相比，GX19-6特異性誘導腦靜脈血栓形成和急性缺血性卒中基因組的上調更強，與其明顯的神經病理學一致。轉錄組學分析顯示，GX19-6感染小鼠的所有三個器官均發生了顯著變化，顯示出肺和腦中T細胞免疫的抑制以及全身炎症的升高。在心髒中，炎症和細胞凋亡增加伴隨著能量代謝受損和心髒功能降低，可能導致心髒，肺和大腦中觀察到的缺氧反應。總的來說，這些發現揭示了流感病毒致病性中炎症驅動的肺-心-腦軸。