甲型流感病毒（H5N1）在美國奶牛中的持續傳播威脅著動物和人類的健康，強調需要了解宿主免疫力對不斷進化的基因型再感染的持久性。我們用同源B3.13或異源D1.1基因型病毒攻擊了一年前感染H5N1基因型B3.13的幼稚和恢複期奶牛。同源再次攻擊導致完全的臨床保護，沒有感染性病毒脫落。相反，異源再次攻擊導致短暫的臨床疾病和有限的傳染性病毒脫落。恢複期的奶牛比未恢複期的奶牛經曆的疾病要輕得多，未恢複期的奶牛患上了嚴重的疾病，病毒脫落率很高，無論何種毒株，都需要早期安樂死。這些發現表明，自然獲得的免疫力為嚴重疾病提供了有力的保護，但可能允許不同毒株的沉默傳播。因此，單獨的自然群體免疫力不可能消除病毒；控制牛中的H5N1可能需要針對病毒進化的疫苗接種策略。