越南胡志明市牛津大学临床研究所. 以腹泻和昏迷为临床表现的甲型禽流感. Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：６８６－９１． Ｆｅｂｒｕａｒｙ １７ ２００５
发表人：kickingbird 发表时间：2005年5月20日18点57分 来源：Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：６８６－９１． Ｆｅｂｒｕａｒｙ １７ ２００５
根据２００５年２月１７日新英格兰医学杂志（２００５，３５２：６８６）发表的越南一项研究的结果，禽流感的病例数可能远远超过我们原来所认为的数量，禽流感病毒可以感染人体的所有系统，而不仅仅是呼吸道。这一点还未被广大临床医师所认识。
在该研究中，越南南部１例４岁的男孩出现严重腹泻，后来发生抽搐、昏迷和死亡。脑脊液的白细胞数为１个／ｍｍ3，葡萄糖水平正常，蛋白水平升高（０．８１ ｇ／Ｌ）。因从脑脊液、粪便、咽和血清的标本中分离出病毒而被确诊为甲型禽流感病毒（Ｈ５Ｎ１）。病人的９岁姐姐于２周前因相同综合征而死亡。这一对同胞的临床诊断都是急性脑炎。两人在就诊时都没有呼吸道症状。这２例病例表明，Ｈ５Ｎ１流感的临床表现类型要比我们原先认为的多，有可能临床误诊为胃肠道感染或急性脑炎。由于发现这２例病人的粪便存在活的病毒，这种情况对疾病传播、感染控制和公共卫生具有重要意义。当病人患有严重疾病时，我们必须考虑禽流感的可能性。如果能早期识别该病，则病人有可能得到治愈，因此，所有医师都应了解禽流感的所有临床表现。
２００４年报告了４５例人类甲型流感（Ｈ５Ｎ１）病例，其中３３例为死亡病例。所有病人都主要表现为严重呼吸道疾病。我们报告另一例致死性Ｈ５Ｎ１流感病例，该病例为一名男孩，因从脑脊液、粪便、咽和血清的标本中分离出病毒而确诊，该患儿表现为严重腹泻，而无明显呼吸道病变，随后迅速进入昏迷，从而导致临床诊断为急性脑炎。２周之前，患儿的姐姐死于相同疾病。这些病例表明，Ｈ５Ｎ１流感的临床表现类型要比我们原先认为的多，这种情况对临床和公共卫生方面如何应对禽流感具有重要意义。
病例报告
病例１
１例既往健康的９岁女孩在２００４年２月１日，以发热、无血液或黏液的水样腹泻（每天排便超过１０次）和不断加重的嗜睡史４天，到越南南部Ｄｏｎｇ Ｔｈａｐ省一家医院就诊。该患儿没有任何呼吸道症状。在入院时，患儿的体温达３８．５℃，脉搏微弱，脉率为１２０次／分，血压为８０／６０ ｍｍＨｇ，格拉斯哥昏迷量表的评分为９分（得分范围３～１５分，得分越低表示意识水平越差）。体检和常规血液系统和生化检查（包括血糖水平测定）的结果都正常。胸部Ｘ线检查的结果也正常（图１Ａ）。未行神经影像学检查。粪便标本细菌培养和寄生虫检查未找到肠道致病菌。脑脊液检查显示：没有白细胞，葡萄糖和蛋白水平正常。血和脑脊液的细菌培养阴性。鉴别诊断是胃肠道源性脓毒症或急性脑炎。患儿接受静脉补液、对乙酰氨基酚、头孢曲松、庆大霉素和甘露醇治疗。以后几个小时中，患儿的血流动力学状态稳定，但昏迷加重，格拉斯哥昏迷量表的得分下降到５分。虽然给予积极支持治疗，包括气管插管和机械通气，但该女孩还是在２００４年２月２日死亡。报告的死亡原因是不明病原的急性脑炎，未行尸检。
病例２
该病例为病例１的４岁弟弟，于２００４年２月１２日以发热、头痛、呕吐和严重腹泻史２天，而到同一家医院就诊。患儿的粪便（每天１０次）为没有血液和黏液的水样便。入院时，患儿头脑清醒，体检结果无明显异常。实验室检查结果见表１。胸部Ｘ线检查结果正常（图１Ｂ）。粪便标本的细菌培养和寄生虫检查未找到肠道致病菌。患儿被诊断为肠道热，并接受静脉补液、对乙酰氨基酚、头孢曲松和庆大霉素治疗。
由于患儿腹泻和嗜睡不断加重，因此，患儿于２月１５日被转到胡志明市的儿童医院。入院时，患儿不断咳嗽，体温达３８℃，血压为８０／３０ ｍｍＨｇ，呼吸频率为３６次／分，格拉斯哥量表的得分为１２分。肺部听诊显示双侧都有少量湿性罗音和哮鸣音。实验室检查结果总结于表１。血培养无细菌生长。胸部Ｘ线检查正常（图１Ｃ）。未进行神经影像学检查。入院诊断为胃肠道源性脓毒症，病人开始接受静脉补液、头孢他啶和阿米卡星治疗。
病人于入院后１２小时出现全身抽搐和昏迷（格拉斯哥昏迷量表得分为７分），病人以脑膜炎的临床诊断被转到加强监护病房，接受苯巴比妥和甘露醇治疗。采用微创性腰穿取得的脑脊液实验室分析显示，白细胞数为１个／ｍｍ３，葡萄糖水平正常，蛋白水平升高（０．８１ ｇ／Ｌ）。未评估红细胞数，未进行脑脊液的细菌培养。１２小时后，病人发生呼吸衰竭，接受了气管插管和机械通气。２月１６日进行了胸部Ｘ线检查，显示双侧肺部浸润（图１Ｄ）。患儿于２００４年２月１７日死亡。报告的死亡原因是不明病原的急性脑炎，未行尸检。
方法和结果
诊断性标本
未得到病例１的诊断性标本。当前正在进行的一项有关急性脑炎病因的研究纳入了病例２，因此，将该患儿的咽拭子、肛门拭子、脑脊液及血清标本放在－８０℃下贮存。
病毒学研究
所有病毒学研究都在牛津大学热带病医院临床研究中心进行，该中心的细菌培养设备和分子诊断设备的生物安全性为２级和３级，由３个完全分开的实验室组成：一个用于试剂准备，１个用于核酸提取，另一个用于核酸扩增。
脑脊液的最初常规分析包括：采用实时聚合酶链反应（ＰＣＲ）分析来检测单纯疱疹病毒和肠病毒；采用捕获式酶联免疫分析（Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）来检测登革热病毒特异性ＩｇＭ和日本脑炎病毒特异性ＩｇＭ。这些分析的结果都阴性。
作为脑炎研究的一部分，贮存的脑脊液和血清标本在生物安全性２级的实验室被接种到Ｃ６／３６蚊子细胞、幼仓鼠肾（ＢＨＫ－２１）细胞、Ｖｅｒｏ细胞和人横纹肌肉瘤细胞中。分别在２００４年的４月和９月对病例２的脑脊液和血清标本进行了第一代细菌培养。在脑脊液接种后１周内的Ｖｅｒｏ和ＢＨＫ－２１细胞和盲传的横纹肌肉瘤细胞中，观察到细胞气球样变和脱落的非特异性细胞病变效应。
所有接种了病人血清的３种细胞系都显示第一代培养时有细胞病变效应。免疫荧光和ＰＣＲ分析显示：１型和２型单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、肠病毒、登革热病毒和日本脑炎病毒都阴性。
其他检查工作一直推迟到１０月下旬才进行。当时，贮存的病毒分离株被接种到ＬＬＣ－ＭＫ２和Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ犬肾细胞中，以进一步评估细胞嗜性，两种培养都显示１周内出现细胞病变效应。此时，疑及一种流感病毒，对培养物的上清液进行了甲型流感病毒特异性逆转录酶（ＲＴ）ＰＣＲ的检查，并证实了该怀疑。根据病毒的广泛嗜性，研究人员考虑病因可能是一种高致病性甲型禽流感病毒株，因此，所有其他培养操作和血凝抑制分析都在生物安全性３级的实验室中进行。通过血清型特异性ＲＴ－ＰＣＲ分析和血凝抑制分析（如既往报道），病毒分离株的亚型分析显示为甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）病毒。对于血凝抑制分析，采用了抗Ｈ１Ｎ１（Ａ／新喀里多尼亚／２０／９９）、Ｈ３Ｎ２（Ａ／巴拿马／２００７／９９和Ａ／韩国／７７０／０２）和Ｈ５Ｎ３（Ａ／鸭／香港／８２０／８０）病毒的参照性抗血清。
后来，贮存的咽拭子和直肠拭子也在不同场合被分别接种到Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ犬肾细胞中，从这些标本中也分离出甲型流感（Ｈ５Ｎ１）病毒。最后，采用以基质基因的保留区为目标的实时ＲＴ－ＰＣＲ，直接在贮存的脑脊液标本、血清标本、咽拭子、肛门拭子中检出了病毒ＲＮＡ（详细资料见补充附录，与本文的全文一起可从ｗｗｗ．ｎｅｊｍ．ｏｒｇ获取）。定量评估显示，病毒负荷为：每毫升血清和脑脊液中有８．５万和６．４万个拷贝的互补ＤＮＡ，在每毫升咽拭子和肛门拭子的病毒转运培养基中分别有１８．０万和９．８万个拷贝的互补ＤＮＡ。
流行病学研究
在２００４年１１月明确诊断后，对２例患儿的村庄和住房进行了调查，对患儿的父母和邻居进行了访视。患儿全家都住在同一间房屋里。父母没有其他的子女。他们采用取自附近运河的水进行洗涤，在煮沸后饮用。病例１经常在该运河中游泳，邻居中的其他儿童也如此。在患儿发病时，该家拥有外表健康的斗鸡。在２００４年年初，许多鸡和鸭都经常到村庄和运河中，但没有一只鸡鸭发病。作为控制禽流感Ｈ５Ｎ１常规措施的一部分，所有鸡鸭都在２月份被捕杀。父母没有处理过来自市场的家禽。在患儿住院前，他们都得到过父母和近亲的护理。父母、近亲和村庄中的其他居民都没有报告过发热性疾病。
讨论
我们报告了以严重腹泻后抽搐和昏迷就诊，被诊断为急性脑炎的甲型流感（Ｈ５Ｎ１）死亡儿童病例。Ｈ５Ｎ１甲型流感的诊断通过从脑脊液、血清、咽和肛门的贮存标本中分离出病毒而确立。根据以下理由，实验室污染的可能性可被排除：所有临床标本都在不同的场合培养，相隔了数周或数月；后来在所有贮存标本中都直接检出了病毒ＲＮＡ；而相同时间其他病人的标本未分离出Ｈ５Ｎ１病毒。虽然没有病例１的标本而不能证实这种可能性，但时间关系和疾病相似性表明，这２例病人有可能死于相同疾病。
这２例病例有非常重要的临床、学术和公共卫生意义。在这２例病人中，临床表现都使医师诊断为胃肠道感染和急性脑炎，这两种疾病无论是单发还是并发，都是越南南部很常见的临床综合征。病例１没有呼吸道症状，在死亡前２４小时内的胸部Ｘ线检查结果正常。病例２虽然在死亡当天出现肺炎表现，但呼吸道疾病未被视为是该患儿最有意义的临床疾病。最近有人报告了另一例最初的临床表现也是单纯发热和腹泻的Ｈ５Ｎ１流感病例。这些病例强烈表明：比原先认为的远远更多的临床疾病，在鉴别诊断时都必须包括甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）；Ｈ５Ｎ１流感的临床监测，不能仅局限于呼吸道疾病，而且还要扩大到任何群发的不明原因死亡和严重疾病。了解该病的所有临床表现类型是正确处理该病的基本条件，因为只有在病程的早期就开始抗病毒药物治疗，病人才可能获益。
脑炎和脑病是人类流感病毒感染的罕见并发症，发病机制尚不清楚。虽然已经在一些病例中检出病毒ＲＮＡ，但从脑脊液中分离出流感病毒的报告极为罕见。相反，甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）病毒在家禽的全身均有复制，可累及包括中枢神经系统在内的多个器官。另外，引起１９９７年香港暴发的Ｈ５Ｎ１病毒株可使既往未发生宿主适应的实验感染小鼠发生脑炎。最近在小鸭和小鼠中进行的研究显示，Ｈ５Ｎ１病毒株引起全身感染（包括中枢神经系统受累）的能力已越来越强。当前正在循环的Ｈ５Ｎ１病毒株也已经显示可引起老虎和豹子的脑炎。这些报告表明，甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）病毒正越来越适应于哺乳动物，并且对神经系统有越来越强的致病性。
在我们报告的病人中，全身性感染的证据有病毒血症（流感人群极少报告该情况）及从脑脊液和直肠标本中分离出病毒。肝炎和代谢性酸中毒可能也继发于弥漫性病毒感染。由于２例病人都未进行脑影像学检查和组织学分析，因此，我们不能确定病人是否有脑病或真实脑炎。但是，病例２的脑脊液中存在病毒的情况强烈表明，病毒是引起病人昏迷的原因。这种作用的精确机制尚需要在未来对有相似表现的病人进行合适的研究而阐明。虽然腰穿是创伤性的，但脑脊液中蛋白水平临界性升高和白细胞近于缺如的情况不支持血液污染，足以解释为何血清与脑脊液的病毒负荷相似。
虽然推测这２例患儿都死于相同疾病，但为何这２名同胞姐弟的Ｈ５Ｎ１流感都以这种相同的非典型方式发病仍然是一个谜。根据流感、氨基转移酶水平升高和昏迷的综合表现，病例２可以考虑为Ｒｅｙｅ综合征的诊断。但是，血糖水平正常的研究结果、没有使用阿司匹林的情况以及高致病性病毒的弥漫性感染是该病可能原因的证据，都不支持该诊断。尚需要其他研究来确定是宿主因素（该因素可能决定了个人对弥漫性感染或中枢神经系统感染的易感性），还是对神经系统有特殊致病性的病毒株，与该病有关。
我们研究中病人的传播途径尚不清楚。流行病学研究显示，病人未暴露于病禽。考虑到当前的数据提示感染了当前Ｈ５Ｎ１病毒株的鸭子会排泄大量病毒，传染源可能是在儿童住宅附近的运河出没的家鸭。人们使用取自该运河的水进行清洗，病例１也报告经常在该运河中游泳。考虑到姐姐与弟弟的发病间隔，由姐姐直接传播给弟弟的可能性似乎不大。只有在潜伏期非常长的情况下才可能发生由姐姐向弟弟的传播。尽管如此，从直肠标本中分离出病毒引起人们很大担忧，因为这种情况强烈表明存在人际传播的可能性，尤其是在居住条件拥挤情况下发生腹泻时。
总之，我们的病例强调了一种迄今为止未被疑及的由甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）所致疾病的其他临床表现类型，并为治疗和未来临床监测提供了重要的资料。我们病人的粪便存在活病毒，这种情况对疾病传播、感染控制和公共卫生具有重要意义。
（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：６８６－９１． Ｆｅｂｒｕａｒｙ １７ ２００５．）
在该研究中，越南南部１例４岁的男孩出现严重腹泻，后来发生抽搐、昏迷和死亡。脑脊液的白细胞数为１个／ｍｍ3，葡萄糖水平正常，蛋白水平升高（０．８１ ｇ／Ｌ）。因从脑脊液、粪便、咽和血清的标本中分离出病毒而被确诊为甲型禽流感病毒（Ｈ５Ｎ１）。病人的９岁姐姐于２周前因相同综合征而死亡。这一对同胞的临床诊断都是急性脑炎。两人在就诊时都没有呼吸道症状。这２例病例表明，Ｈ５Ｎ１流感的临床表现类型要比我们原先认为的多，有可能临床误诊为胃肠道感染或急性脑炎。由于发现这２例病人的粪便存在活的病毒，这种情况对疾病传播、感染控制和公共卫生具有重要意义。当病人患有严重疾病时，我们必须考虑禽流感的可能性。如果能早期识别该病，则病人有可能得到治愈，因此，所有医师都应了解禽流感的所有临床表现。
２００４年报告了４５例人类甲型流感（Ｈ５Ｎ１）病例，其中３３例为死亡病例。所有病人都主要表现为严重呼吸道疾病。我们报告另一例致死性Ｈ５Ｎ１流感病例，该病例为一名男孩，因从脑脊液、粪便、咽和血清的标本中分离出病毒而确诊，该患儿表现为严重腹泻，而无明显呼吸道病变，随后迅速进入昏迷，从而导致临床诊断为急性脑炎。２周之前，患儿的姐姐死于相同疾病。这些病例表明，Ｈ５Ｎ１流感的临床表现类型要比我们原先认为的多，这种情况对临床和公共卫生方面如何应对禽流感具有重要意义。
病例报告
病例１
１例既往健康的９岁女孩在２００４年２月１日，以发热、无血液或黏液的水样腹泻（每天排便超过１０次）和不断加重的嗜睡史４天，到越南南部Ｄｏｎｇ Ｔｈａｐ省一家医院就诊。该患儿没有任何呼吸道症状。在入院时，患儿的体温达３８．５℃，脉搏微弱，脉率为１２０次／分，血压为８０／６０ ｍｍＨｇ，格拉斯哥昏迷量表的评分为９分（得分范围３～１５分，得分越低表示意识水平越差）。体检和常规血液系统和生化检查（包括血糖水平测定）的结果都正常。胸部Ｘ线检查的结果也正常（图１Ａ）。未行神经影像学检查。粪便标本细菌培养和寄生虫检查未找到肠道致病菌。脑脊液检查显示：没有白细胞，葡萄糖和蛋白水平正常。血和脑脊液的细菌培养阴性。鉴别诊断是胃肠道源性脓毒症或急性脑炎。患儿接受静脉补液、对乙酰氨基酚、头孢曲松、庆大霉素和甘露醇治疗。以后几个小时中，患儿的血流动力学状态稳定，但昏迷加重，格拉斯哥昏迷量表的得分下降到５分。虽然给予积极支持治疗，包括气管插管和机械通气，但该女孩还是在２００４年２月２日死亡。报告的死亡原因是不明病原的急性脑炎，未行尸检。
病例２
该病例为病例１的４岁弟弟，于２００４年２月１２日以发热、头痛、呕吐和严重腹泻史２天，而到同一家医院就诊。患儿的粪便（每天１０次）为没有血液和黏液的水样便。入院时，患儿头脑清醒，体检结果无明显异常。实验室检查结果见表１。胸部Ｘ线检查结果正常（图１Ｂ）。粪便标本的细菌培养和寄生虫检查未找到肠道致病菌。患儿被诊断为肠道热，并接受静脉补液、对乙酰氨基酚、头孢曲松和庆大霉素治疗。
由于患儿腹泻和嗜睡不断加重，因此，患儿于２月１５日被转到胡志明市的儿童医院。入院时，患儿不断咳嗽，体温达３８℃，血压为８０／３０ ｍｍＨｇ，呼吸频率为３６次／分，格拉斯哥量表的得分为１２分。肺部听诊显示双侧都有少量湿性罗音和哮鸣音。实验室检查结果总结于表１。血培养无细菌生长。胸部Ｘ线检查正常（图１Ｃ）。未进行神经影像学检查。入院诊断为胃肠道源性脓毒症，病人开始接受静脉补液、头孢他啶和阿米卡星治疗。
病人于入院后１２小时出现全身抽搐和昏迷（格拉斯哥昏迷量表得分为７分），病人以脑膜炎的临床诊断被转到加强监护病房，接受苯巴比妥和甘露醇治疗。采用微创性腰穿取得的脑脊液实验室分析显示，白细胞数为１个／ｍｍ３，葡萄糖水平正常，蛋白水平升高（０．８１ ｇ／Ｌ）。未评估红细胞数，未进行脑脊液的细菌培养。１２小时后，病人发生呼吸衰竭，接受了气管插管和机械通气。２月１６日进行了胸部Ｘ线检查，显示双侧肺部浸润（图１Ｄ）。患儿于２００４年２月１７日死亡。报告的死亡原因是不明病原的急性脑炎，未行尸检。
方法和结果
诊断性标本
未得到病例１的诊断性标本。当前正在进行的一项有关急性脑炎病因的研究纳入了病例２，因此，将该患儿的咽拭子、肛门拭子、脑脊液及血清标本放在－８０℃下贮存。
病毒学研究
所有病毒学研究都在牛津大学热带病医院临床研究中心进行，该中心的细菌培养设备和分子诊断设备的生物安全性为２级和３级，由３个完全分开的实验室组成：一个用于试剂准备，１个用于核酸提取，另一个用于核酸扩增。
脑脊液的最初常规分析包括：采用实时聚合酶链反应（ＰＣＲ）分析来检测单纯疱疹病毒和肠病毒；采用捕获式酶联免疫分析（Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）来检测登革热病毒特异性ＩｇＭ和日本脑炎病毒特异性ＩｇＭ。这些分析的结果都阴性。
作为脑炎研究的一部分，贮存的脑脊液和血清标本在生物安全性２级的实验室被接种到Ｃ６／３６蚊子细胞、幼仓鼠肾（ＢＨＫ－２１）细胞、Ｖｅｒｏ细胞和人横纹肌肉瘤细胞中。分别在２００４年的４月和９月对病例２的脑脊液和血清标本进行了第一代细菌培养。在脑脊液接种后１周内的Ｖｅｒｏ和ＢＨＫ－２１细胞和盲传的横纹肌肉瘤细胞中，观察到细胞气球样变和脱落的非特异性细胞病变效应。
所有接种了病人血清的３种细胞系都显示第一代培养时有细胞病变效应。免疫荧光和ＰＣＲ分析显示：１型和２型单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、肠病毒、登革热病毒和日本脑炎病毒都阴性。
其他检查工作一直推迟到１０月下旬才进行。当时，贮存的病毒分离株被接种到ＬＬＣ－ＭＫ２和Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ犬肾细胞中，以进一步评估细胞嗜性，两种培养都显示１周内出现细胞病变效应。此时，疑及一种流感病毒，对培养物的上清液进行了甲型流感病毒特异性逆转录酶（ＲＴ）ＰＣＲ的检查，并证实了该怀疑。根据病毒的广泛嗜性，研究人员考虑病因可能是一种高致病性甲型禽流感病毒株，因此，所有其他培养操作和血凝抑制分析都在生物安全性３级的实验室中进行。通过血清型特异性ＲＴ－ＰＣＲ分析和血凝抑制分析（如既往报道），病毒分离株的亚型分析显示为甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）病毒。对于血凝抑制分析，采用了抗Ｈ１Ｎ１（Ａ／新喀里多尼亚／２０／９９）、Ｈ３Ｎ２（Ａ／巴拿马／２００７／９９和Ａ／韩国／７７０／０２）和Ｈ５Ｎ３（Ａ／鸭／香港／８２０／８０）病毒的参照性抗血清。
后来，贮存的咽拭子和直肠拭子也在不同场合被分别接种到Ｍａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ犬肾细胞中，从这些标本中也分离出甲型流感（Ｈ５Ｎ１）病毒。最后，采用以基质基因的保留区为目标的实时ＲＴ－ＰＣＲ，直接在贮存的脑脊液标本、血清标本、咽拭子、肛门拭子中检出了病毒ＲＮＡ（详细资料见补充附录，与本文的全文一起可从ｗｗｗ．ｎｅｊｍ．ｏｒｇ获取）。定量评估显示，病毒负荷为：每毫升血清和脑脊液中有８．５万和６．４万个拷贝的互补ＤＮＡ，在每毫升咽拭子和肛门拭子的病毒转运培养基中分别有１８．０万和９．８万个拷贝的互补ＤＮＡ。
流行病学研究
在２００４年１１月明确诊断后，对２例患儿的村庄和住房进行了调查，对患儿的父母和邻居进行了访视。患儿全家都住在同一间房屋里。父母没有其他的子女。他们采用取自附近运河的水进行洗涤，在煮沸后饮用。病例１经常在该运河中游泳，邻居中的其他儿童也如此。在患儿发病时，该家拥有外表健康的斗鸡。在２００４年年初，许多鸡和鸭都经常到村庄和运河中，但没有一只鸡鸭发病。作为控制禽流感Ｈ５Ｎ１常规措施的一部分，所有鸡鸭都在２月份被捕杀。父母没有处理过来自市场的家禽。在患儿住院前，他们都得到过父母和近亲的护理。父母、近亲和村庄中的其他居民都没有报告过发热性疾病。
讨论
我们报告了以严重腹泻后抽搐和昏迷就诊，被诊断为急性脑炎的甲型流感（Ｈ５Ｎ１）死亡儿童病例。Ｈ５Ｎ１甲型流感的诊断通过从脑脊液、血清、咽和肛门的贮存标本中分离出病毒而确立。根据以下理由，实验室污染的可能性可被排除：所有临床标本都在不同的场合培养，相隔了数周或数月；后来在所有贮存标本中都直接检出了病毒ＲＮＡ；而相同时间其他病人的标本未分离出Ｈ５Ｎ１病毒。虽然没有病例１的标本而不能证实这种可能性，但时间关系和疾病相似性表明，这２例病人有可能死于相同疾病。
这２例病例有非常重要的临床、学术和公共卫生意义。在这２例病人中，临床表现都使医师诊断为胃肠道感染和急性脑炎，这两种疾病无论是单发还是并发，都是越南南部很常见的临床综合征。病例１没有呼吸道症状，在死亡前２４小时内的胸部Ｘ线检查结果正常。病例２虽然在死亡当天出现肺炎表现，但呼吸道疾病未被视为是该患儿最有意义的临床疾病。最近有人报告了另一例最初的临床表现也是单纯发热和腹泻的Ｈ５Ｎ１流感病例。这些病例强烈表明：比原先认为的远远更多的临床疾病，在鉴别诊断时都必须包括甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）；Ｈ５Ｎ１流感的临床监测，不能仅局限于呼吸道疾病，而且还要扩大到任何群发的不明原因死亡和严重疾病。了解该病的所有临床表现类型是正确处理该病的基本条件，因为只有在病程的早期就开始抗病毒药物治疗，病人才可能获益。
脑炎和脑病是人类流感病毒感染的罕见并发症，发病机制尚不清楚。虽然已经在一些病例中检出病毒ＲＮＡ，但从脑脊液中分离出流感病毒的报告极为罕见。相反，甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）病毒在家禽的全身均有复制，可累及包括中枢神经系统在内的多个器官。另外，引起１９９７年香港暴发的Ｈ５Ｎ１病毒株可使既往未发生宿主适应的实验感染小鼠发生脑炎。最近在小鸭和小鼠中进行的研究显示，Ｈ５Ｎ１病毒株引起全身感染（包括中枢神经系统受累）的能力已越来越强。当前正在循环的Ｈ５Ｎ１病毒株也已经显示可引起老虎和豹子的脑炎。这些报告表明，甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）病毒正越来越适应于哺乳动物，并且对神经系统有越来越强的致病性。
在我们报告的病人中，全身性感染的证据有病毒血症（流感人群极少报告该情况）及从脑脊液和直肠标本中分离出病毒。肝炎和代谢性酸中毒可能也继发于弥漫性病毒感染。由于２例病人都未进行脑影像学检查和组织学分析，因此，我们不能确定病人是否有脑病或真实脑炎。但是，病例２的脑脊液中存在病毒的情况强烈表明，病毒是引起病人昏迷的原因。这种作用的精确机制尚需要在未来对有相似表现的病人进行合适的研究而阐明。虽然腰穿是创伤性的，但脑脊液中蛋白水平临界性升高和白细胞近于缺如的情况不支持血液污染，足以解释为何血清与脑脊液的病毒负荷相似。
虽然推测这２例患儿都死于相同疾病，但为何这２名同胞姐弟的Ｈ５Ｎ１流感都以这种相同的非典型方式发病仍然是一个谜。根据流感、氨基转移酶水平升高和昏迷的综合表现，病例２可以考虑为Ｒｅｙｅ综合征的诊断。但是，血糖水平正常的研究结果、没有使用阿司匹林的情况以及高致病性病毒的弥漫性感染是该病可能原因的证据，都不支持该诊断。尚需要其他研究来确定是宿主因素（该因素可能决定了个人对弥漫性感染或中枢神经系统感染的易感性），还是对神经系统有特殊致病性的病毒株，与该病有关。
我们研究中病人的传播途径尚不清楚。流行病学研究显示，病人未暴露于病禽。考虑到当前的数据提示感染了当前Ｈ５Ｎ１病毒株的鸭子会排泄大量病毒，传染源可能是在儿童住宅附近的运河出没的家鸭。人们使用取自该运河的水进行清洗，病例１也报告经常在该运河中游泳。考虑到姐姐与弟弟的发病间隔，由姐姐直接传播给弟弟的可能性似乎不大。只有在潜伏期非常长的情况下才可能发生由姐姐向弟弟的传播。尽管如此，从直肠标本中分离出病毒引起人们很大担忧，因为这种情况强烈表明存在人际传播的可能性，尤其是在居住条件拥挤情况下发生腹泻时。
总之，我们的病例强调了一种迄今为止未被疑及的由甲型禽流感（Ｈ５Ｎ１）所致疾病的其他临床表现类型，并为治疗和未来临床监测提供了重要的资料。我们病人的粪便存在活病毒，这种情况对疾病传播、感染控制和公共卫生具有重要意义。
（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：６８６－９１． Ｆｅｂｒｕａｒｙ １７ ２００５．）
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