流感病毒可能带来引发下一次全球大流行的潜在风险。对流感病毒复制和致病机制的深入研究将为控制流感病毒感染提供有力支持。尽管已知蛋白翻译后修饰能够调控病毒感染，但乳酸化在流感病毒复制中的作用仍不清楚。在本研究中，发现流感病毒核糖核蛋白复合物亚基发生乳酸化。具体而言，ATAT1促进病毒聚合酶酸性蛋白（PA）的乳酸化并增强病毒复制。相比之下，SIRT1介导PA的去乳酸化，并对病毒复制产生抑制作用。进一步研究表明，PA在K605和K609位点的乳酸化对于病毒的复制和致病性至关重要。从机制上看，PA K605/609残基位于ANP32介导的聚合酶非对称二聚体的相互作用界面；这些残基的突变会抑制聚合酶非对称二聚体的形成，从而在病毒基因组复制过程中损害RNA生成。总体而言，本研究揭示了流感病毒劫持宿主酶介导PA乳酸化的新机制，并扩展了流感病毒感染的分子调控网络。