甲型流感病毒（IAV）具有适应新宿主物种的惊人能力，这归因于病毒血凝素（HA）对唾液酸化聚糖的特异性以及HA与病毒神经氨酸酶（NA）之间的功能平衡。数十年来，N-连接和O-连接聚糖及糖基鞘脂上的唾液酸一直被认为是决定IAV入侵、嗜性及物种特异性的唯一受体。然而，蝙蝠衍生的H17N10和H18N11病毒的发现，以及随后禽流感H19亚型的鉴定，从根本上动摇了这一观点。这些病毒利用主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子作为独立于唾液酸结合的入侵受体。此外，近期研究表明，某些H2N2和H3N2病毒展现出双重受体特异性，同时结合唾液酸和MHC-II分子，从而拓展了IAV受体利用的概念框架。在本综述中，我们通过整合经典糖基依赖性结合见解与新兴MHC-II介导入侵数据，探讨了流感病毒受体特异性的演变格局。我们分析了唾液酸与MHC-II受体结合的结构决定因素、血凝素受体结合位点的可塑性，以及单/双受体利用模式对宿主范围和跨物种传播潜力的影响。此外，我们进一步研究了MHC-II嗜性如何将细胞靶向转向抗原呈递细胞和肠道免疫微环境，并探讨这种转变可能如何削弱对神经氨酸酶功能的选择性约束。