病毒感染的结果通常与宿主组织中的病毒载量相关。在这项研究中，我们鉴定了H3N2毒株a/Environment/Guangxi/44461/2019（GX19），尽管表现出较低的肺复制能力，但在感染后4天诱导小鼠快速死亡。病理分析显示，106 TCID50（GX19-6）的GX19比105 TCID50（GX19-5）的GX19引起更严重的肺损伤，同时诱导与106 TCID50（CS-6）的H3N8病毒a/长沙/1000/2022相当的肺病理学。GX19-6和CS-6均比GX19-5引发更大的心脏损伤。值得注意的是，GX19-6表现出独特的神经毒力，引起的脑损伤明显比GX19-5和CS-6严重，并伴有明显的脑出血。基因组变异分析（GSVA）揭示了病毒感染中不同的心脏基因表达谱。具体而言，GX19-5上调了与心律失常相关的基因集，而GX19-6触发了与心脏骤停有关的途径。CS-6感染中均不存在这些作用。在大脑中，与其他组相比，GX19-6特异性诱导脑静脉血栓形成和急性缺血性卒中基因组的上调更强，与其明显的神经病理学一致。转录组学分析显示，GX19-6感染小鼠的所有三个器官均发生了显着变化，显示出肺和脑中T细胞免疫的抑制以及全身炎症的升高。在心脏中，炎症和细胞凋亡增加伴随着能量代谢受损和心脏功能降低，可能导致心脏，肺和大脑中观察到的缺氧反应。总的来说，这些发现揭示了流感病毒致病性中炎症驱动的肺-心-脑轴。