高致病性甲型禽流感病毒（HPAIV）H5N1进化枝2.3.4.4b已成为一种重大的人畜共患威胁。H5N1在野生鸟类中广泛传播，并且在广泛的哺乳动物物种中观察到越来越多的溢出事件。这些病例主要在欧洲和美洲大陆的国家报告。本综述描述了HPAIV H5N1进化枝2.3.4.4b在自然感染的哺乳动物中可能的传播途径，病变和临床表现，重点是中枢神经系统（CNS）的参与。在分析中，病理结果按器官系统和宿主物种分类，进一步分为陆生哺乳动物，海洋哺乳动物和奶牛。最常报告的临床表现是海洋哺乳动物的神经系统和呼吸系统症状，以及陆地哺乳动物的神经系统症状和嗜睡。肉眼和组织学病变常见于陆地和海洋哺乳动物的中枢神经系统和肺部，而奶牛主要表现为胃肠道和乳腺受累。免疫组织化学和逆转录酶实时PCR分析证实脑组织中病毒载量高，表明H5N1进化枝2.3.4.4b具有神经趋向性。尽管讨论了血源性和嗅觉神经通路，但中枢神经系统侵袭的途径仍不确定。最近的证据表明哺乳动物间和垂直传播，引起了人们对这种病毒的人畜共患和大流行潜力的担忧。总之，这些发现强调迫切需要加强监测，以有效揭示哺乳动物宿主之间病毒致病性和传播性的变化。