H5Nx病毒在全球范围内的鸟类和哺乳动物中继续肆虐。该病毒以其在多种宿主和不同气候环境中高效复制和传播的能力而着称。幸运的是，这种病毒在人类之间的传播非常罕见。然而，如果发生人际传播，可能会引发一场大流行，因为人类对H5病毒缺乏免疫力。流感病毒从鸟类到人类传播的一个重要决定因素是其血凝素（HA）蛋白能否从鸟类受体特异性转变为人类受体特异性。在这里，我们证明了2016年2.3.4.4e病毒株的HA蛋白可以通过单一的Q226L突变转换为人类受体结合，而2016年2.3.4.4b病毒株的HA蛋白经过切割修饰后则不具备这种能力。通过糖蛋白阵列、X射线结构分析、组织和直接糖蛋白结合实验，我们证明了L133a Δ和227Q位点对这种表型至关重要。因此，虽然2.3.4.4e病毒的HA蛋白只需要一个氨基酸突变，但修改后的2016年2.3.4.4b HA不容易转化为人类受体特异性。