人类历史上，甲型流感病毒 (IAV) 引发的全球性流行病比任何其他病原体都多。属于H5N1亚型的高致病性禽流感 (HPAI) 病毒是主要的大流行风险。H5N1“禽流感”在东南亚家禽中确立二十年后，其后代卷土重来，引发了野生鸟类的H5N1泛人动物流行病，其推动因素包括 (a) 快速的洲际传播，首次到达南美洲和南极洲；(b) 通过基因组重配快速进化；以及 (c) 频繁蔓延到陆地和海洋哺乳动物。该病毒在多种环境中持续在哺乳动物之间传播，包括欧洲毛皮农场、南美海洋哺乳动物和美国奶牛，这引发了人们对人类是否是下一个目标的疑问。从历史上看，猪被认为是帮助禽流感病毒 (AIV) 在传播给人类之前适应哺乳动物的最佳中间宿主。然而，H5N1生态环境的改变为新的进化途径打开了大门。奶牛、养殖水貂或南美海狮能否成为哺乳动物进入人类的新门户？在这里，我们探讨了导致H5N1宿主范围突然扩大的分子和生态因素，并评估了不同的人畜共患途径导致H5N1大流行的可能性。