高致病性禽流感A/H5N1病毒持續在包括人類在內的多種哺乳動物中傳播，引發了人畜共患病傳播和大流行防備的擔憂。免疫功能低下的個體常常發展為嚴重且持續的疾病，但針對這些患者的抗病毒治療的證據仍然有限。我們使用環磷酰胺免疫抑制倉鼠模型，研究了加拿大分離的人類A/H5N1 2.3.4.4b基因型D1.1病毒的發病機制、傳播性及奧司他韋、巴洛沙韋和莫努匹韋的抗病毒療效。A/H5N1感染導致免疫抑制倉鼠出現嚴重疾病，但未發生接觸傳播。巴洛沙韋可完全保證存活，顯著降低病毒負荷並阻止神經入侵，而高劑量莫努匹韋及奧司他韋與低劑量莫努匹韋的聯合療法改善了疾病結局，並實現了肺和腦組織的病毒清除。這些發現支持巴洛沙韋作為免疫受損宿主嚴重A/H5N1感染的有效治療選擇，並確認莫努匹韋是一個有前景的抗病毒候選藥物，對針對易感人群的疫情防備策略具有影響。